Фармакологическое действие

Противовирусный препарат. Является специфическим ингибитором ДНК-полимеразы вирусов герпеса. Блокирует синтез вирусной ДНК и репликацию вирусов.
В организме человека валацикловир быстро и полностью превращается в ацикловир под воздействием фермента валацикловиргидролазы.
Валацикловир in vitro активен в отношении вирусов Herpes simplex типов 1 и 2, Varicella zoster и Эпштейна-Барра, цитомегаловируса и вируса герпеса человека типа 6.
В результате фосфорилирования из ацикловира образуется активный трифосфат ацикловира, который конкурентно ингибирует вирусную ДНК-полимеразу. Первый этап фосфорилирования происходит под влиянием вирус-специфического фермента. Для вирусов Herpes simplex, Varicella zoster и Эпштейна-Барра этим ферментом является вирусная тимидинкиназа, которую обнаруживают только в клетках, инфицированных вирусом. Для цитомегаловируса селективность препарата обусловлена тем, что фосфорилирование, по крайней мере частично, опосредовано продуктом гена фосфотрансферазы UL 97. Необходимость вирус-специфического фермента для активации ацикловира в значительной степени объясняет его селективность.
Процесс фосфорилирования ацикловира (превращение из моно- в трифосфат) завершается клеточными киназами. Ацикловир трифосфат конкурентно ингибирует вирусную ДНК полимеразу и, будучи аналогом нуклеозида, встраивается в вирусную ДНК, что приводит к облигатному разрыву цепи, прекращению синтеза ДНК и, следовательно, к блокированию репликации вируса.
Широкое изучение клинических штаммов, выделенных от больных, показало, что у пациентов с нормальным иммунитетом вирусы с пониженной чувствительностью к ацикловиру встречаются исключительно редко. Иногда эти вирусы обнаруживаются у лиц с выраженным иммунодефицитом, например у реципиентов внутренних органов или костного мозга; у больных, получающих химиотерапию по поводу злокачественных новообразований, и людей, инфицированных ВИЧ. Резистентность вирусов к ацикловиру обусловлена дефицитом тимидинкиназы в клетках, инфицированных вирусом. Реже снижение чувствительности к ацикловиру обусловлено появлением штаммов вируса с нарушением структуры вирусной тимидинкиназы или ДНК-полимеразы. Вирулентность этих разновидностей вируса напоминает таковую у его дикого штамма.

Фармакокинетика

Валацикловир и ацикловир имеют аналогичные фармакокинетические параметры после приема внутрь.
Всасывание
После приема внутрь валацикловир хорошо абсорбируется из ЖКТ, быстро и практически полностью превращается в ацикловир и L-валин под действием фермента валацикловиргидролазы.
После однократного приема 0.25-2 г валацикловира C_max ацикловира у здоровых добровольцев с нормальной функцией почек составляет в среднем 10-37 мкмоль (2.2-8.3 мкг/мл), а медиана времени достижения этой концентрации 1-2 ч.
Биодоступность ацикловира при приеме от 1 г валацикловира составляет 54% и не зависит от приема пищи.
C_max валацикловира в плазме составляет всего 4% от уровня ацикловира и достигается в среднем через 30-100 мин после приема препарата; через 3 ч уровень C_max остается прежним или снижается.
Распределение
Степень связывания валацикловира с белками плазмы очень низкая - 15%.
Выведение
У пациентов с нормальной функцией почек T_1/2 ацикловира составляет примерно 3 ч. Валацикловир выводится с мочой, главным образом в виде ацикловира (более 80% дозы) и его метаболита 9-карбоксиметоксиметилгуанина, в неизмененном виде выводится менее 1 % препарата.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности T_1/2 ацикловира составляет примерно 14 ч.
Фармакокинетика валацикловира и ацикловира в значительной степени не нарушается у пациентов, инфицированных вирусами Herpes simplex и Varicella zoster.
На поздних сроках беременности устойчивый суточный показатель AUC после приема 1 г валацикловира был больше приблизительно в 2 раза, чем таковой при приеме ацикловира в дозе 1.2 г/сут.
Прием Валтрекса в дозе 1 г и 2 г не нарушает фармакокинетические показатели валацикловира у ВИЧ-инфицированных пациентов по сравнению со здоровыми лицами.
У реципиентов трансплантатов органов, получающих валацикловир в дозе 2 г 4 раза/сут, C_max ацикловира равна или превосходит таковую у здоровых добровольцев, получающую такую же дозу препарата, а суточные показатели AUC у них значительно выше.

Показания

   – лечение заболеваний кожи и слизистых оболочек, вызванных вирусом Herpes simplex типов 1 и 2, в т.ч. впервые выявленного и рецидивирующего генитального герпеса (предупреждает образование поражений, если принять препарат при появлении первых симптомов рецидива простого герпеса);
   – профилактика рецидивов заболеваний кожи и слизистых оболочек, вызванных вирусом Herpes simplex типов 1 и 2, включая генитальный герпес;
   – лечение опоясывающего герпеса (ускоряет исчезновение боли, уменьшает ее продолжительность и процент больных с болями, вызванными вирусом Varicella zoster, включая острую и постгерпетическую невралгию);
   – профилактика цитомегаловирусной инфекции, развивающейся при трансплантации органов (уменьшает выраженность реакции острого отторжения трансплантата (у пациентов с трансплантатами почек), развитие оппортунистических инфекций и других герпесвирусных инфекций.

Режим дозирования

Для лечения заболеваний, вызванных Herpes simplex, взрослым Валтрекс назначают по 500 мг 2 раза/сут. При рецидивах заболевания лечение желательно начинать в продромальном периоде или сразу же после появления первых симптомов заболевания и продолжаться оно должно 3 или 5 дней. При первичных случаях, которые могут протекать более тяжело, лечение следует начинать как можно раньше, а его продолжительность должна быть увеличена с 5 до 10 дней.
Для профилактики рецидивов заболеваний, вызванных вирусом Herpes simplex, взрослым при нормальных показателях иммунитета назначают по 500 мг 1 раз/сут. При очень частых рецидивах (10 и более раз в год) может быть более эффективно назначение Валтрекса в суточной дозе 500 мг, разделенной на 2 приема (по 250 мг 2 раза/сут). Взрослым при иммунодефиците назначают по 500 мг 2 раза/сут.
Для лечения опоясывающего герпеса взрослым назначают по 1 г 3 раза/сут в течение 7 дней.
Для профилактики цитомегаловирусной инфекции взрослым и подросткам старше 12 лет доза составляет по 2 г 4 раза/сут. Препарат назначают как можно раньше после проведения трансплантации. Дозу следует снижать в соответствии с клиренсом креатинина. Длительность курса составляет обычно 90 дней, но может быть увеличена у пациентов с высоким риском развития инфекций.
Пациентам с нарушениями функции почек режим дозирования устанавливают в зависимости от клиренса креатинина и показаний.

Побочное действие

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, чувство дискомфорта, боли в животе, рвота, диарея, анорексия; редко - транзиторное повышение показателей печеночных проб.
Со стороны ЦНС: головная боль, усталость; обратимые неврологические нарушения, такие как головокружение, спутанность сознания, галлюцинации; редко - нарушения сознания; очень редко - кома (обычно у пациентов с нарушением функции почек или другими предрасполагающими факторами).
Аллергические реакции: редко - сыпь, крапивница, зуд, ангионевротический отек, анафилаксия.
Прочие: редко - тромбоцитопения, одышка, нарушения функции почек, фоточувствительность.
У пациентов с выраженным иммунодефицитом, особенно у пациентов с далеко зашедшей стадией СПИД, получавших валацикловир в высоких дозах (8 г/сут) в течение длительного времени, описаны случаи развития почечной недостаточности, микроангиопатической гемолитической анемии и тромбоцитопении (иногда в сочетании друг с другом). Следует отметить, что к настоящему времени взаимосвязь между развитием описанных побочных реакций и применением валацикловира окончательно не установлена. Возможно развитие данных побочных явлений в большей степени обусловлено тяжестью самого заболевания, нежели приемом валацикловира.

Противопоказания

   – повышенная чувствительность к валацикловиру, ацикловиру и любому другому компоненту, входящему в состав препарата.

Беременность и лактация

Имеются ограниченные данные по применению Валтрекса при беременности. Валтрекс применяют только в тех случаях, когда потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.
Данные регистра об исходе беременности у женщин, принимавших Валтрекс или Зовиракс (ацикловир является активным метаболитом валацикловира), не показали увеличения числа врожденных дефектов у их детей по сравнению с общей популяцией. Поскольку в регистр включено небольшое количество женщин, принимавших валацикловир во время беременности, то достоверных и определенных заключений о безопасности применения валацикловира при беременности сделать нельзя.
Основным метаболитом валацикловира является ацикловир, который выделяется с грудным молоком в концентрациях, в 0.6-4.1 раза превышающих его концентрации в плазме. T_1/2 ацикловира из грудного молока составляет 2.8 ч, что сопоставимо с T_1/2 из плазмы крови. Учитывая это, следует соблюдать осторожность при назначении Валтрекса в период лактации (грудного вскармливания).
В экспериментальных исследованиях валацикловир не оказывал тератогенного воздействия у крыс и кроликов. При пероральном приеме валацикловир не вызывал нарушений фертильности у самцов и самок крыс.

Особые указания

С осторожностью следует применять при клинически выраженных формах ВИЧ-инфекции.
Пациентам пожилого возраста в период лечения Валтрексом необходимо увеличить объем потребляемой жидкости.
Пациенты с почечной недостаточностью имеют повышенный риск развития неврологических осложнений при приеме Валтрекса.
Нет данных о применении Валтрекса в высоких дозах (8 г/сут) у больных с заболеванием печени, поэтому высокие дозы Валтрекса им должны назначаться с осторожностью. При трансплантации печени было показано, что высокие профилактические дозы Валтрекса редуцируют цитомегаловирусную инфекцию.
Использование в педиатрии
Опыт клинического применения препарата у детей отсутствует.

Передозировка

В настоящее время данные по передозировке Валтрекса недостаточны.
Симптомы. Однократный прием внутрь ацикловира в дозе до 20 г не сопровождался токсическим действием препарата. Прием внутрь в течение нескольких дней очень высоких доз ацикловира сопровождался тошнотой, рвотой, головной болью, спутанностью сознания. В/в введение ацикловира в очень высоких дозах сопровождалось повышением уровня сывороточного креатинина и последующим развитием почечной недостаточности, при этом неврологические осложнения включали спутанность сознания, галлюцинации, возбуждение, судороги и кому.
Лечение. Больные должны находиться под тщательным медицинским наблюдением для выявления признаков токсического действия. Гемодиализ значительно усиливает удаление ацикловира из крови и может считаться методом выбора при ведении пациентов с передозировкой Валтрекса.

Лекарственное взаимодействие

Клинически значимого взаимодействия препарата Валтрекс с другими лекарственными средствами не установлено.
Ацикловир в неизмененном виде поступает в мочу в результате активной канальцевой секреции. Любые препараты, которые назначаются с ним одновременно и конкурируют за этот механизм элиминации, могут вызвать повышение концентрации валацикловира в плазме. Так, циметидин и препараты, блокирующие канальцевую секрецию, при назначении после приема Валтрекса в дозе 1 г, повышают для ацикловира показатель AUC и уменьшают его почечный клиренс. Однако никакой коррекции дозы Валтрекса при этом не требуется.
При одновременном приеме ацикловира и неактивного метаболита микофенолата мофетила (иммунодепрессанта, применяемого при трансплантации) наблюдалось повышение в плазме показателя AUC для обоих препаратов.
Необходимо соблюдать осторожность при сочетании Валтрекса в высокой дозе с препаратами, нарушающими функцию почек (в т.ч. циклоспорин, такролимус), т.к. возможно ухудшение функции почек.

Условия и сроки хранения

Препарат следует хранить при температуре не выше 30°C. Срок годности - 3 года.
Условия отпуска из аптек
Препарат отпускается по рецепту.