Фармакологическое действие

Противоопухолевое средство из группы антиметаболитов-антагонистов фолиевой кислоты. Действует в S-фазу митоза. Механизм действия связан с ингибированием синтеза пуриновых нуклеотидов и тимидилата в результате необратимого связывания с дигидрофолатредуктазой, что препятствует восстановлению дигидрофолата в активный тетрагидрофолат. Более активен в отношении быстро растущих клеток. Оказывает некоторое иммунодепрессивное действие.

Фармакокинетика

В незначительной степени проникает через ГЭБ (в зависимости от применяемой дозы). При интратекальном введении в значительном количестве поступает в системный кровоток. Связывание с белками (преимущественно с альбумином) плазмы около 50%. Биотрансформируется в печени. Выводится почками (в неизмененном виде) и с желчью (менее 10%). Период полувыведения зависит от применяемой дозы и имеет существенные индивидуальные различия. При повторном введении накапливается в тканях в виде метаболитов.

Показания

Острый лимфолейкоз, трофобластическая болезнь, рак кожи, рак шейки матки и вульвы, рак пищевода, плоскоклеточный рак головы и шеи, рак почечной лоханки и мочеточников, остеогенная и мягкоклеточная саркома, саркома Юинга, рак легкого, рак молочной железы, герминогенные опухоли яичка и яичников, рак печени, рак почки, ретинобластома, медуллобластома, рак полового члена, лимфогранулематоз. Тяжелые формы псориаза (в случае неэффективности адекватной терапии). Тяжелая форма ревматоидного артрита (в случае неэффективности адекватной терапии).

Режим дозирования

Назначают внутрь, в/в, в/м, интралюмбально. Режим проводимой химиотерапии устанавливают индивидуально, в зависимости от состояния пациента, эффективности и выраженности токсических эффектов проводимой терапии. При лимфобластном лейкозе начальная доза внутрь 3.9 мг/м² в сутки в составе комбинированной терапии. Поддерживающая доза 30 мг/м² в неделю.
Для детей средняя доза при опухолевых заболеваниях составляет 20-40 мг/м² 1 раз в неделю.
При псориазе метотрексат применяют в более низких дозах и назначают внутрь, в/м или в/в. Максимальная недельная доза - 30 мг. Длительность лечения устанавливают индивидуально. После достижения оптимального терапевтического эффекта дозу следует снизить до минимально эффективной.
При ревматоидном артрите максимальная недельная доза составляет 20 мг.

Побочное действие

Со стороны пищеварительной системы: возможны язвенный стоматит, анорексия, гингивит, фарингит, тошнота; редко - диарея, мелена, энтерит, панкреатит; в отдельных случаях (при длительном ежедневном применении) - некроз печени, цирроз, жировая атрофия, перипортальный фиброз печени.
Со стороны системы кроветворения: лейкопения, анемия, тромбоцитопения.
Со стороны ЦНС: чувство усталости, головокружение; редко - головная боль, афазия, сонливость, судороги.
Со стороны репродуктивной системы: нарушения оогенеза и сперматогенеза, олигоспермия, нарушения менструального цикла, снижение либидо, импотенция.
Со стороны мочевыделительной системы: гематурия, цистит, выраженные нарушения функции почек.
Аллергические реакции: озноб, снижение сопротивляемости к инфекции; редко - крапивница, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона.
Дерматологические рекации: кожная сыпь, фотосенсибилизация, нарушения пигментации, телеангиэктазии, акне, фурункулез.

Противопоказания

Выраженные нарушения функции печени и/или почек, лейкопения, тромбоцитопения, беременность. Метотрексат не следует применять при иммунодефицитных состояних.

Беременность и лактация

Метотрексат противопоказан к применению при беременности. При необходимости назначения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.
Женщины детородного возраста должны применять надежные методы контрацепции во время использования метотрексата.
В экспериментальных исследованиях установлено эмбриотоксическое и тератогенное действие метотрексата.

Особые указания

Не следует применять метотрексат при асците, плевральном выпоте, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, язвенном колите, подагре или нефропатии (в т.ч. в анамнезе).
Не рекомендуют применять у пациентов с ветряной оспой (в т.ч. недавно перенесенной или после контакта с заболевшими), опоясывающим герпесом и другими острыми инфекционными заболеваниями.
Перед началом терапии и на фоне проводимого лечения следует контролировать картину периферической крови, функцию печени и почек, рентгенографию грудной клетки.
При лечении ревматоидного артрита или псориаза развернутый общий анализ крови следует делать не реже 1 раза в месяц, а лабораторные исследования функции печени или почек не реже 1 раза в 1-2 месяца.
При применении по поводу псориаза не следует прерывать местное лечение заболевания. При передозировке рекомендуется применение кальция фолината (но не позднее чем через 4 ч).
При проведении комбинированной противоопухолевой терапии следует соблюдать особую осторожность при одновременном назначении высоких доз метотрексата с препаратами, оказывающими нефротоксическое действие (например, с цисплатином).
Не рекомендуют проводить вакцинацию пациентов и членов их семей.
С осторожностью следует сочетать метотрексат (даже в низких дозах) с ацетилсалициловой кислотой.
В экспериментальных исследованиях установлено канцерогенное и мутагенное действие метотрексата.
Метотрексат в форме таблеток, порошка для инъекций и раствора для инъекций включен в Перечень ЖНВЛС.

Лекарственное взаимодействие

При одновременном применении метотрексата (даже в низких дозах) с пенициллинами возможно усиление токсических эффектов метотрексата.
Одновременное применение метотрексата и ко-тримаксозола может привести к усилению миелодепрессивного действия.
При одновременном применении с витаминными препаратами, содержащими фолиевую кислоту или ее производные, возможно снижение эффективности метотрексата.
Одновременное применение метотрексата и НПВС в высоких дозах может привести к увеличению концентрации метотрексата в плазме и к удлинению периода его выведения, а также к увеличению концентрации метотрексата, не связанного с альбуминами плазмы, что в свою очередь усиливает токсические эффекты метотрексата (прежде всего на ЖКТ и систему кроветворения).
Одновременное применение метотрексата с пробенецидом может привести к снижению выведения метотрексата почками (требует тщательного медицинского контроля).
При одновременном применении тетрациклины, хлорамфеникол и некоторые другие антибиотики широкого спектра действия, принимаемые внутрь, могут снизить всасывание метотрексата из ЖКТ или вмешаться в процесс печеночно-кишечной рециркуляции.

Условия и сроки хранения

Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 10 °С. Зaщищaть от действия светa.